Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键十分困难年度回顾

风湿病不宜用领域最重要实质性等奖项回顾为我们呈现了在过去的 2018 年中都所取得的最重要实质性，在这些文章中都，该不宜用领域的主要医学专家描述了他们挑选的本等奖项 3-5 项最重要实质性，概述了它们的临床影响，以及对当前和今后研究的影响。

该等奖项回顾Skype发表于风湿不宜用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响位点 IF：15.661）上，小编将远方您显出风湿病不宜用领域中间地远方实质性的精彩内容。

1-肾结石的预防和化疗

2018 年，肾结石头痛的化疗取得了重大实质性，出现了一种更进一步由医生主导的叛低人体内腹水的管理法则，并有事实表明别嘌呤酸似乎比非布司他不具更好的哮喘相容性。

最重要实质性：

以医生为主导的看护可以提高肾结石病症的治果，而且不具成本效益 1

非布司他在肾结石和哮喘传染病病症中都不宜行事可用 2

IL-1β胺康纳单外用可以预防肾结石头痛而不改变人体内腹水水平 3

肾结石的管理决定

编号

推荐意见

1

医疗卫生人员只需缺少医疗卫生就其电子邮件，做好病症教育实习

医疗卫生人员可用风湿病学可能会人体内腹水决定顺利进行达标化疗，进而缺少有效率的肾结石管理

解决病症对传染病的看法，并向他们缺少有关肾结石的性质、主因、关联、后果和化疗拟议的电子邮件

2

评核肾结石的比较严重高度和肝硬化

肾结石的比较严重高度可以通过肾结石石质的假定或影像学上的侵蚀来评核

对腹水、牛奶尿病、慢性胰脏传染病、哮喘传染病、肥胖等共病不宜顺利进行筛查和适当化疗

3

设定人体内腹水沸点的目标

一般病症 6u2009mg/dl

肾结石石质肾结石、侵蚀性肾结石病症 5 mg/dl

4

开始叛腹水化疗

根据假定的肝硬化选择叛低腹水化疗和起始化疗的血牛奶

可用别嘌呤酸作为三线化疗

非布司他化疗同时假定哮喘传染病的病症能够行事

必要病症对似乎在开始叛低腹水化疗期间频繁牵涉到的肾结石头痛有预防措施，有预防肾结石头痛的行动计划

5

数据分析人体内腹水和滴定腹水化疗以达到目标

每月数据分析人体内腹水，直到达到目标

频繁的随访病症似乎有助坚持化疗

必要叛腹水化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜激素是 RA 潜在的依赖性剂化疗唯一可

时至今日细胞膜激素一直是生质学的中间地远方，但在过去的十年中都，我们逐渐认识到细胞膜生质热能学在调节致病细胞膜功能方面的重要性。2018 年的选择性研究早已强调细胞膜激素是类风湿病症的潜在化疗途径。

如何通过新陈激素来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿病症 (RA) 中都细胞膜激素调节血管壁和致病细胞膜的炎症现实生活，如下图所示。己牛奶激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 脊椎成胸腺膜由此可知滑膜细胞膜的来袭性。通过羟化酶抗原 GPR91 释放出来的羟化酶抑止免疫细胞膜的血管壁分解，通过低氧抑止位点 1α(HIF1α) 调节血管壁血管壁生长位点 (VEGF) 分解。单核吞噬细胞膜中都灭活牛奶原合成酶激酶 3β(GSK3β) 避免牛奶酵解和氧化磷酸化减低，活性氧分解减低，线粒体膜电位减低，线粒体就其膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要实质性：

成胸腺膜由此可知滑膜细胞膜微牛奶酵解，解读大量己牛奶激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其来袭特异性；绕过 HK2 是一种更进一步化疗策略 1

通过羟化酶抗原 GPR91 摄取的羟化酶抑止免疫细胞膜的血管壁分解特异性，通过低氧抑止位点 1α依赖性血管壁血管壁生长位点分泌，避免迁移、来袭和血管壁生根减低 2

在类风湿性病症和腰椎传染病中都，牛奶原合成酶激酶 3β唯一可依赖性相关联内质网到线粒体转运钙，吞噬细胞膜的激素举办活动减低 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病选择性中都微生质组的起到

系统地红斑皮肤病（SLE）是多器官自身致病传染病的体现，它是由寄生虫威慑唯一可的极度再生和对最理论上的新生命一组部分的致病识别导致。在 2018 年，排泄致病和候选病原的疾患崛起被选为 SLE 患病选择性中都立足于的最重要实质性。

最重要实质性：

在皮肤病易感小鼠和系统地红斑皮肤病 (SLE) 病症亚这群人中都，病原从小肠集中于到胰脏，似乎驱动趋化因子就其DNA的解读和自身外用体的造成 1

对核牛奶体 Ro60 的原始病原共栖相合质顺利进行致病顺利完成，可使易感个体造成生理自身致病和传染病就其的自身致病 2

与干燥肉瘤病症相似，SLE 病症排泄菌类自然受限；相对于之下，这两组病症的口腔菌类一组有太大差异 3

下面是似乎导致 SLE 患病的致病生质选择性示意图：在身心健康这这群人人中都，排泄威慑尚存，由多种质种一组的排泄菌类东南面动态平衡状态。牵涉到相对来说的系统地红斑皮肤病 (SLE) 似乎与排泄菌类自然受限和排泄威慑损伤有关，从而避免许多有所不同的菌类就其的致病疾患。病原集中于到口内淋巴结和胰脏可避免烷基烷烃抗原 (AhR) 系统的激活、I 型趋化因子 (IFN) 就其DNA的解读减低以及自身外用体的造成。以前排泄定植形成 B 细胞膜库，并且有助微生质这群人质种的平衡和对涉及自身致病患病机理的人类自身外用原的病原直向相合质的诱发。受伤害于病原直系相合质可以避免自身外用体（例如核牛奶核抗原 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 胺来优化化疗

Wnt 回波外周唯一可是目前用以颅质疏松症的合成激素替代疗法的目标。2018 年的研究揭示了更多关于内源性控制 Wnt 就其回波外周的电子邮件，最主要天然 Wnt 依赖性选择性和更进一步合成激素回波自营，可以用来克服当前化疗造就的过关斩将。

最重要实质性：

内源性 Wnt 胺在颅中都的调高，这似乎是外用硬化抗原替代疗法的合成激素起到的模拟器期主因，也似乎是外用 Dickkopf 就其抗原 1 替代疗法的有限功用的主因 1-2

Wnt1 回波自营似乎是一种更进一步低密度脂抗原抗原就其抗原 5 (LRP5) 统一的合成激素唯一可 3

以前显然苞氨酸-1-磷酸酯是萘位点，现在似乎是外用释放出来化疗的途径 4

针对经典 Wnt 回波外周的替代疗法造就的过关斩将有很多：针对低密度脂抗原抗原就其抗原 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的外用硬化剂化疗的初始血牛奶虽然是合成激素的，但可能会避免天然 Wnt 胺的调高，并在后续大致相同血牛奶的化疗中都被反转。随着时间的消退，这种调高依赖性了化疗的合成激素起到，避免「化疗模拟器」。2018 年断定了包含 Wnt 回波转导和苞氨酸-1-磷酸酯回波唯一可在内的合成（或半合成）回波唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 胺调高的放宽尚不确切。攻取 Wnt 胺调高的其他法则是绕过多种胺或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 胺时代的预感

Janus 激酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量细胞膜位点依赖性剂中游回波外周，可有效率化疗自身致病性传染病和风湿性传染病。现在早已合作开发出更进一步 JAK 胺，可以胺类依赖性个体 JAK 细胞膜唯一可，拥有更窄细胞膜位点谱，但这些胺与现有药质相对于如何？

最重要实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类胺，在银屑病病症的化疗中都显著，且很难意想不到的相容性解决办法 1

对乙酰氨基酚类外用炎药无效的强直性脊柱炎病症采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床实验确实胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的有效率性 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主笔： 高薇