基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的演进

肠催小肠以次（Incretin）是一类在肉类碳水化合物颗粒诱发下，由大肠甲状腺亚基质多氨基酸表皮的甲状腺以次，可通过催进β亚基质的小肠岛以次表皮、减缓α亚基质不适当的小肠升冬瓜以次表皮、在短期内胃排空及减缓肠胃等多个间接地参与机体摄入量稳态调节。

在基本上的十年从前，基于肠催小肠以次的病患本品，除此以外小肠高摄入量以次样氨基酸 1（GLP-1）酶减缓和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）减缓剂，加强了对 2 型号乳癌的全面性管理。目前的病患为了让除此以外长效 GLP-1 酶减缓、GLP-1 抗病毒和基石小肠岛以次以一般来说数目第一组的混合剂型以及静脉移除的可短时间内输液 GLP-1 酶减缓的微型号渗透到泵。

从未来会，口服或高热 GLP-1 抗病毒有似乎视作现实。此外，口服催 GLP-1 表皮剂如通过 G 亚基胺酶、核能法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 亚基胺胆汁酸激活酶（TGR5）目前仍在科学研究下一阶段。

GLP-1 与其它肝甲状腺以次如 YY 氨基酸、小肠高摄入量以次、胃泌以次、相关联催小肠岛以次（GIP）、肠催小肠酶氨基酸、小肠泌以次，血管壁活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶激活氨基酸（PACAP）的结合似乎增高 GLP-1 减小摄入量和运动量的effect。基于肠催小肠以次病患在其它领域的理系统设计也受到越来越多的瞩目，如 1 型号乳癌、冬瓜糖类极其、厌食症、多囊卵巢遗传性、非酒精性胆固醇性心肌梗塞（NAFLD）和非酒精性胆固醇性肝炎（NASH）、甚至神经退行性水肿等多方面。

因此，在从未来会几年基于肠催小肠以次的病患似乎却是以外 2 型号乳癌。这篇文章是 Diabetologia 新闻周刊「从未来会 50 年」活动华尔街日报两部从前的一篇，以庆祝 Diabetologia 新闻周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催小肠以次病患的「今生和今生」

基于肠催小肠以次病患的持续发展是降冬瓜新近本品基石科学研究非常成功且具代表性的例子。在人体科学研究从前推断出新，口服和肌肉切除后小肠岛以次表皮的增高量却是相同，随后推断出新这一成因的情况是肠催小肠以次 GIP 和 GLP-1 的减缓作用。科学历史学者多氨基酸和制取了这些氨基酸甲状腺以次并通过肌肉切除至 2 型号乳癌病患者，由此推断出新了 GLP-1 的降冬瓜活性。后来，DPP-4 减缓剂被获知为提高不可逆 GLP-1 的适当间接地。

如今，有却是相同一般来说号的 DPP-4 减缓剂可以常用，尽管其本体和药性代动力学稍稍负异性，但这些化合物的药性效学特性和针灸大略相似。各种 GLP-1 抗病毒已采用却是相同的延长模式（如中介、胆固醇酸侧链、共价胺核能酸以及制取基于微球的缓效剂型）。

多半，GLP-1 抗病毒可以可分短效（主要操控餐后摄入量）和长效（24 小时具备活性、主要操控；也摄入量及减小餐后摄入量波动）两种剂型。却是相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 减缓剂的特性使得基于肠催小肠岛以次的病患越来越为个性化。

基于肠催小肠以次病患的现状：目前并能看得见的

GLP-1 酶减缓领域都只的持续发展主要集从前在长效剂型（即每周或越来越短时间内切除一次）和越来越加便捷的给药性管理系统及切除笔设备。目前，各种一周一次 GLP-1 酶减缓从从未被引进或处于针灸试验中下一阶段。鉴于其病患窗较宽，定义为降冬瓜效果和胃大肠副减缓作用之间的平衡，相较现下一阶段的化合物，从未来会的长效 GLP-1 酶减缓充分利用治果而副减缓作用减小或许不太似乎。

其它除此以外静脉移除的微型号渗透到泵，并能连续 6 个月末或越来越短时间内释放艾塞那氨基酸。另外，有些国际民间组织有 GLP-1 抗病毒和基石小肠岛以次以一般来说数目混合的第一组剂。这种混合剂型与个别化合物相较优势在于全面性上能越来越好地操控冬瓜化血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 酶减缓单药性病患恶心副减缓作用经常出新现亲率越来越较差。

与联合开发长效化合物/剂型的持续发展趋势比较理应，促使反思其病患潜力甚至短效 GLP-1 抗病毒对于操控餐后摄入量也将视作热点。从未来会化合物的同位素较短效剂型越来越短仅 1 ~2 h，这些化合物似乎作为长效 GLP-1 酶减缓或抗病毒对基石小肠岛以次病患的缺少。短效 GLP-1 抗病毒的一个缺点是恶心和呕吐的经常出新现亲率越来越高。目前，一周一次的口服 DPP-4 减缓剂也准备科学研究从前。

基于肠催小肠以次病患的现状：目前还从未看得见的

给药性的新近间接地

肌肉切除 GLP-1 并能完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 抗病毒具较差的降摄入量effect，但皮射仍只能使许多病患者摄入量恢复正常。经过DPP-4 减缓剂病患，HbA1c

其它给药性方法有除此以外：高热剂型，但肝从前 GLP-1 的局部增殖effect似乎约束这种方法有；舌头或直肠给药性，基本上从从未稍稍反思，但不太似乎在针灸实践从前理系统设计；GLP-1 实际上转到人体循环管理系统（如腹腔或肌肉切除）的给药性间接地在从未来会似乎需要促使反思。

提升不可逆 GLP-1 表皮是从未来会值得反思的思路。目前针对大肠 L 亚基质 G 亚基胺酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路某种程度并能操控摄入量，但操控摄入量适当的化合物确保安全性负。其它为了让除此以外碳水化合物先于负荷，主要是亚基质成分。事实上，节食住院不可逆 GLP-1 剂量增高了分之一 5 – 10 倍，这尖锐支持诱发不可逆 GLP-1 表皮的理论依据，但是目前还从未推断出新理想的诱发 L 亚基质表皮 GLP-1 的方法有。

可以想象，在从未来会 50 年，基因病患似乎达到一个国际上的针灸理系统设计较差水平。通过基因病患系统设计，小肠高摄入量以次原通过基因病患系统设计（如运用腺病毒）重新分配到其它一般来说号的亚基质似乎会造成不可逆 GLP-1 表皮快速增长。

GIP 酶减缓和抑制

由于其并能提升餐后诱发小肠岛以次表皮的生理减缓作用，GIP 已被显然作为一个潜在的降冬瓜本品。然而，却是相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号乳癌病患者从前催小肠岛以次表皮减缓作用却是值得注意，甚至有美联社 GIP 并能增高小肠高摄入量以次较差水平。在高摄入量动物模型号从前，化学修饰的 GIP 抗病毒具一定的降摄入量effect，但并没在 2 型号乳癌病患者从前顺利完成检验。

同时，在啮齿类动物模型号从前，GIP 抑制并能加强小肠岛理智企图厌食症持续发展，但同样地，这类砷也尚从未在乳癌或厌食症病患者从前顺利完成检验。鉴于 GIP 在催进小肠岛以次表皮和胆固醇沉积多方面普遍存在一小同样的effect，我们只能肯定 GIP 酶减缓或抑制能发挥病患减缓作用。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类甲状腺以次也有降冬瓜减缓作用。在动物模型号从前，激活小肠高摄入量以次酶并能加强厌食症和小肠岛以次抵抗。虽然 GIP 和小肠高摄入量以次在 2 型号乳癌和厌食症病患者从前的针灸病患从前或许并没表现出新足够的证据，但在随即的将来这些甲状腺以次与 GLP-1 非典型似乎视作一种新近的病患思路。通过造成混合氨基酸，各种酶可以一氧化氮激活或截断。如胃泌酸调节以次不仅能激活 GLP-1 也能激活小肠高摄入量以次酶。混合氨基酸的多氨基酸使本品对却是相同酶的可塑性二阶。

三重减缓可减缓作常用 GLP-1、GIP 和小肠高摄入量以次酶。某种程度来说，联合氨基酸的减缓作用理应该不错，然而，由于个体甲状腺以次减缓作用的复杂程度以及每种氨基酸副减缓作用的叠加，相应混合氨基酸本体使运动量和摄入量操控达到最佳效果仍具一定的下一场。另外的一个下一场是针灸前科学研究向针灸科学研究的过渡，由于普遍存在物种的负异性，在人体从前需要相应与却是相同酶可塑性之间的平衡以达到最佳效果。

来自大肠的其它本品病患靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最重要的具肠催小肠以次减缓作用的甲状腺以次，其它大肠来源的颗粒也参与了冬瓜和热量稳态调节，从而视作从未来会的病患靶点。如取自 L 亚基质的甲状腺以次氨基酸 YY（PYY）具较差的减缓肠胃的effect，似乎为病患厌食症和 2 型号乳癌提供另外的间接地。同样，由胃ε亚基质表皮的孕酮，并能催进碳水化合物不顺。

因此，拮抗孕酮的减缓作用似乎视作减小运动量的适当思路。其他肝甲状腺以次，如胃泌以次、小肠泌以次、脾拉长以次、血管壁活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶激活氨基酸在生理剂量下可以诱发小肠岛以次表皮。因此，某种程度这些甲状腺以次可以常用 2 型号乳癌的病患。

都只有科学研究表明，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量增高和摄入量加强有关，似乎是通过抑制大肠甲状腺 L 亚基质的 FXR 和 TGR5 发挥减缓作用。因此，这些酶也似乎视作通过增高 GLP-1 的表皮达到病患目的的潜在靶点。终于，越来越多的证据表明大肠酵母的变动并能制约小肠岛理智和糖类。因此，调节大肠细菌的组成也似乎视作从未来会 2 型号乳癌的病患思路。

从节食切除术病患充分从前推断出新的本品病患思路

有大量 2 型号乳癌病患者通过外科切除术使乳癌更为严重，因此，有医生提出新批评外科切除术可以作为 2 型号乳癌病患者甚至一些病态厌食症病患者的有利的病患思路。但受制于介入病患围切除术期的出新生亲率效用、转化成不顺及其它并发症，我们却是显然在从未来会 50 年节食切除术将暂时持续发展视作一种国际上理系统设计病患大方法有。然而，目前的节食切除术并能指导便的科学研究，即脱氧核糖核酸术后体内的的甲状腺以次巨大变化情况的本品病患思路。

到在此之前，科学研究重点在于肠催小肠以次 GIP 和 GLP-1。反思节食住院乳癌更为严重的有助于似乎有助于确定其它潜在的保守病患思路的主因。这些有助于除此以外肝甲状腺以次表皮的变动、胃大肠转化成和胆汁酸表皮以及大肠酵母的巨大变化。此外，大肠表皮的亚基质表征，如成纤维亚基质生长表征 19 和 21，似乎抑制节食住院摄入量的加强。常用药性理学方法有推断出新切除术造成其它表征的巨大变化似乎会促使帮助加强摄入量和运动量。

基于肠催小肠以次病患的确保安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 酶减缓）的短时间内确保安全性，频发小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、尿毒症、脾炎和胸腔衰竭（saxagliptin 的一项实验从前）的潜在效用已为报道。然而，在这多方面数据集终于仍得出出新更佳的效用额度比。

基于肠催小肠以次病患的从未来会适理应症

目前，基于肠催小肠以次的病患主要以外 2 型号乳癌，但各种科学研究从从未得出出新这些本品在其它适理应症多方面有越来越为广阔的现状。基于肠催小肠以次病患从未来会的一个准确适理应症为冬瓜耐量受到破坏（IGT）或；也摄入量受到破坏（IFG）。已为报道对于厌食症和冬瓜糖类受到破坏的一些人，GLP-1 酶减缓并能先于防乳癌的频发，病患时间至少不间断 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中提示 DPP-4 减缓剂对冬瓜糖类紊乱的个体有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并没公显然真正的疾病，因而也没常规的本品病患指征，这也是这类一些人本品病患的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义稍稍客观，这种较某种程度的分类方法有在从未来会需要反思。

妊娠期乳癌哮喘的性工作者、多囊卵巢遗传性性工作者、其它 2 型号乳癌的高危一些人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠催小肠以次病患从前得利。

目前，厌食症的频发和流行从从未达到了流行病的程度。GLP-1 酶减缓都只在一小国际民间组织被批准常用病患厌食症，便也有越来越多这多方面的理系统设计。GLP-1 酶减缓现下一阶段的剂量和本品号能否减小运动量将证明其为厌食症的终生病患方法有。这种病患的潜在有益于（短时间内运动量减小、企图乳癌和乳癌并发症除此以外心肌梗死事件）需在大型号针灸实验从前促使验证。但疾病现代的一些人表现出新的有益于似乎却是在晚期民间组织损伤从从未持续发展到各种因素时经常出新现。

都只的一些科学研究表明，可以作为 1 型号乳癌病患者小肠岛以次病患的辅助病患加强病患者摄入量操控。这种联合病患在从未来会 50 年确实并能暂时常用还将取决于在其它多方面确实稍稍改进，如免疫病患或受控小肠岛以次给药性管理系统。

基于肠催小肠以次病患的各种心肌梗死上集的科学研究目前准备顺利完成。如果这些科学研究结果得出有心肌梗死多方面的得利，即使摄入量没值得注意负异性，基于肠催小肠以次的本品似乎在心肌梗死病患从前理系统设计国际上。然而，到在此之前完成的心肌梗死上集试验中从未得出出新 DPP-4 减缓剂有值得注意的胸腔保护减缓作用，一小情况似乎是科学研究设计、病人为了让和试验中不间断时间的局限性。短时间内病患或 GLP-1 抗病毒确实也表现如此现在还尚不明确。

终于，神经退行性水肿从未来会似乎视作基于肠催小肠以次病患的一个适理应症。大量的科学研究猜测，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经退行性疾病的动物模型号从前解剖和功能得到加强。都只，也有报道帕金森病病患者的清醒和运动障碍也稍稍加强，从而提示基于肠催小肠以次疗法在这一领域的病患潜力。

如何促使提高肠催小肠以次领域将来的科学研究？

自 GLP-1 首次获知为小肠岛以次催泌剂已基本上 30 年。许多神经科的交往和病患方法有来自于一些基石科学研究。然而，有关 GLP-1 国际上的遗传学effect从前许多新近问题将在从未来会得到可否。从未来会 50 年，我们希望看得见越来越多基于 GLP-1 及相关氨基酸特性的病患方法有，随着适理应症的范围增大而不必仅限于降冬瓜病患，根据病患者的需要为了让最佳的病患方法有。基本上从从未经常出新现了许多引人注目的结果，从未来会一些所料的推断出新似乎越来越加催进该领域的促使持续发展。

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撰稿： 杨茜